건국대, 고효율·고기능성 유도간세포 생산기술 개발

줄기세포교실 한동욱 교수팀, 유도간세포 교차분화 기전 규명
기존 유도간세포 교차분화 기술 한계 극복, 간질환 세포 치료제 개발 응용
세계적 과학저널 셀 리포트에 논문 게재

건국대 연구팀이 체세포에 특정 유전자를 도입해 유도만능줄기세포단계를 거치지 않고 원하는 유도간세포로 직접 전환하는 교차분화 기전을 규명함으로써 기존 유도간세포 생산기간을 단축시키고 생산효율을 최대 90배 이상 극대화시킬 수 있는 기술을 개발했다.

교차분화(direct conversion)는 체세포에 특정 유전자를 도입해 유도만능줄기세포 단계를 거치지 않고 원하는 특정세포로 직접 전환시키는 기술을 말한다.

연구팀은 더 나아가 이러한 기술을 응용해 단 한 개의 전사인자만을 이용해 기존에 보고된 유도간세포에 비해 유전자 발현양상과 기능성이 체내 유래 간세포와 유사한 수준으로 향상된 고기능성 유도간세포 교차분화기술을 개발하는데 성공했다.

 

고효율·고기능성 유도간세포 생산기술 연구결과 요약(사진제공: 건국대학교)
고효율·고기능성 유도간세포 생산기술 연구결과 요약(사진제공: 건국대학교)

 

이같은 연구 결과는 기존 유도간세포로의 교차분화 기술의 한계점을 극복하고, 다양한 난치성 간질환을 치료하기 위한 세포 치료제 개발과 신약개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

건국대 의학전문대학원 줄기세포교실 한동욱 교수가 주도하고 임경태 박사과정생이 수행한 이번 연구는 농촌진흥청의 차세대바이오그린21사업과 한국연구재단의 일반연구자지원사업(우수신진연구), 바이오의료기술개발사업(줄기세포연구사업 및 원천기술개발사업)의 지원으로 이뤄졌다.

기존 유도간세포로의 교차분화 기술은 1% 이하의 낮은 생산효율과 함께 교차분화 때 최소 3주 이상이 소요될 뿐만 아니라, 체내 유래 간세포와 비교했을 때 간세포로서의 기능성이 현저하게 떨어지는 한계를 가지고 있었다.

이러한 한계점은 향후 세포치료 등 임상에 필요한 수준의 고기능성 유도간세포를 대량 생산하는데 큰 걸림돌로 작용해왔다.

건국대 한동욱 교수 연구팀은 이러한 기존 유도간세포 교차분화 기술의 한계점을 극복하기 위해, 체세포에서 유도간세포로의 교차분화 기전을 최초로 규명함으로써 유도간세포로의 교차분화 때 MET(간엽상피전환, mesenchymal-epithelial transition) 과정이 가장 중요한 단계임을 역학적으로 증명했다.

이러한 연구결과를 바탕으로 건국대 연구팀은 MET과정을 극대화시킬 수 있는 추가인자, 즉 소분자화합물 조합을 탐색해 규명했고 이를 통해 유도간세포 생산기간을 1주일 이내로 단축시키며 생산효율을 최대 90배 이상 수준으로 극대화시킬 수 있는 ‘고효율성 유도간세포 교차분화기술’을 개발하는데 성공했다.

나아가 한동욱 교수 연구팀은 이러한 기술을 기반으로 기존 유도간세포 교차분화에 사용되는 유전자 조합(최소 2~3가지 이상)을 최소화함으로써 단 하나의 간세포 특이적 전사인자인 ’Hnf1α’만을 사용하여 유도간세포를 생산하는데 성공했다.

특히 한 교수팀이 개발한 단일 유전자기반 유도간세포의 경우 체내유래 간세포와 매우 유사한 양상의 유전자 발현양상을 보이고 나아가 기존 유도간세포에 비해 월등한 기능성을 가진 것으로 알려졌다.

이같은 연구 결과는 앞으로 교차분화 유도간세포 기반 신약 스크리닝과 신약의 효능-독성평가 기술 구축과 함께 유도간세포의 임상적용에 필요한 제반기술 확보에 있어 기초가 되는 고효율 고기능성 유도간세포 생산 원천기술을 확보했다는 점에서 큰 의미가 있다.

한동욱 교수는 “이번에 개발한 고효율 고기능성 유도간세포 생산기술은 기존의 비효율적인 유도간세포로의 교차분화 기술의 한계점을 근본적으로 극복하고, 간 이식만이 유일한 해결책이었던 종래의 다양한 유전성 및 난치성 간질환을 치료하기 위한 세포 치료제 개발 및 신약 스크리닝 등에 있어서 획기적인 치료 방안으로 활용될 수 있을 것으로 예상된다”고 말했다.

연구결과는 세계적 과학 학술지인 셀(Cell)의 자매지인 ‘셀 리포트(Cell Reports)’ 온라인판(4월 14일자)에 게재됐다. (논문명: Small Molecules Facilitate Single Factor-mediated Hepatic Reprogramming)